Một loạt các nghiên cứu về quá trình tạo hạt khô sử dụng MgSt làm chất bôi trơn đã được tiến hành (He và cộng sự, 2007; Miguélez-Morań và cộng sự, 2008; von Eggelkraut-Gottanka và cộng sự, 2002). von Egg von Eggelkraut-Gottanka và cộng sự (2002) đã sử dụng máy tạo hạt khô để kiểm soát khe hở con lăn và áp suất để nén hai mẻ cao khô thuốc y học cổ truyền Trung Quốc khác nhau và sử dụng phân tích hồi quy tuyến tính từng bước bội để nghiên cứu tác động của các thông số quy trình và liều lượng magie stearat. Người ta báo cáo rằng thời gian rã của viên nén tăng lên khi nồng độ MgSt tăng do tính kỵ nước tăng lên. Họ cũng cho rằng sự liên kết của MgSt với các hạt (bên trong viên nén) đã giảm thiểu sự gia tăng thời gian rã trong khi vẫn duy trì chức năng bôi trơn của nó.
He et al. (2007) đã thực hiện quá trình tạo hạt khô trên MCC (Avicel PH 102, 44–75 μm) chứa 0,5% (w/w) MgSt. Cơ chế mất khả năng xử lý lặp lại của bột cán, đặc biệt là sau khi thêm MgSt, đã được đánh giá thông qua phân tích Heckel, đo độ bền kéo của viên thuốc và vết lõm động. Họ kết luận rằng quá trình làm cứng xảy ra trong quá trình này và bôi trơn quá mức do sự hiện diện của MgSt dường như là lý do chính làm giảm độ bền cơ học của viên thuốc. Miguélez-Morań et al. (2008) đã nghiên cứu quá trình tạo hạt khô của MCC (Avicel PH 102) trong ba điều kiện: (1) không bôi trơn; (2) bề mặt con lăn được bôi trơn; (3) bột được bôi trơn số lượng lớn. Kết quả cho thấy khi bột được bôi trơn bên trong bằng MgSt, quá trình nạp liệu diễn ra đồng đều nhất, các mảnh vụn tạo thành có mật độ đồng đều nhất và có thể quan sát thấy sự giảm áp suất tối đa trong quá trình nén. Nghiên cứu của họ đã chứng minh rõ ràng rằng MgSt có tác động đến quá trình tạo hạt khô của MCC.
Bất chấp các nghiên cứu hiện có, mối quan hệ giữa hiệu suất nén và các quy trình tiếp theo như định cỡ và tạo viên, cũng như cơ chế bôi trơn, vẫn chưa được xác định. Đặc biệt, ảnh hưởng của chất bôi trơn đến hành vi định cỡ và các đặc tính của hạt và viên nén vẫn chưa được hiểu rõ. Đây chính xác là trọng tâm của nghiên cứu hiện tại, trong đó MCC và DCPD được chọn làm bột thức ăn chăn nuôi. Cả hai đều là tá dược dược phẩm được sử dụng phổ biến nhưng có kích thước hạt, hình thái bề mặt và độ nhạy riêng biệt với bôi trơn MgSt. Có báo cáo cho thấy DCPD bôi trơn bằng MgSt rất ít nhạy cảm với các điều kiện trộn (Vromans và cộng sự, 1988), khác biệt đáng kể so với MCC (Zuurman và cộng sự, 1999).
MgSt là bột dạng vảy màu trắng, không mùi (xem Hình 1). Calipharm Grade D DCPD (Rhodia, Pháp) là bột tinh thể dễ vỡ với các hạt giống đá phiến (xem Hình 2a). MCC (Avicel grade PH 102, FMC Biopolymer, Hoa Kỳ) (xem Hình 2b) là bột tinh thể (độ kết tinh > 78%) với các hạt hình kim, thể hiện biến dạng dẻo lớn hơn so với DCPD tương đối giòn. Khối lượng riêng thực của MCC và DCPD được đo bằng bình đo tỷ trọng heli (AccuPyc II 1340, Micromeritics, Hoa Kỳ) lần lượt là 1569 kg/m³ và 2582 kg/m³. Sử dụng máy phân tích kích thước hạt (Model Helos, SympaTec, Đức), kích thước hạt trung bình của hai vật liệu được đo lần lượt là 96,3 μm và 8,1 μm.
Hình 1. Ảnh chụp bằng kính hiển vi điện tử quét của magie stearat.
Hình 2. Ảnh chụp kính hiển vi điện tử quét của bột DCPD và MCC có và không có MgSt. (a) DCPD không bôi trơn; (b) MCC không bôi trơn; (c) DCPD bôi trơn khối (0,75% w/w MgSt); (d) MCC bôi trơn khối (0,75% w/w MgSt); (e) DCPD bôi trơn khối sau thử nghiệm buồng cắt vòng; (f) MCC bôi trơn sau thử nghiệm buồng cắt vòng.
Các liều lượng MgSt khác nhau (0,15–1,5% w/w) được trộn với hai loại bột này bằng máy trộn hình nón đôi. Các nghiên cứu sơ bộ (không được mô tả ở đây) cho thấy đặc tính ma sát và chảy của bột không thay đổi khi thời gian trộn vượt quá 5 phút; do đó, thời gian trộn cho tất cả các thử nghiệm trong báo cáo này được đặt là 5 phút. Hình thái bề mặt của bột được bôi trơn bằng 0,75% (w/w) MgSt được thể hiện trong Hình 2c và 2d.
Thiết bị kiểm tra tế bào cắt vòng RST-XS (Dietmar Schulze, Đức) được sử dụng để đo góc ma sát bên trong hiệu quả của bột nạp và các hạt có kích thước, với phạm vi ứng suất bình thường từ 4–10 kPa. Thiết bị này cũng được sử dụng để đo góc ma sát thành trên một tấm thép không gỉ nhẵn (độ nhám bề mặt Ra ~0,3 μm), trong phạm vi ứng suất bình thường từ 1,1–20 kPa. Hình thái của bột trước và sau khi đo ma sát thành được thu thập bằng kính hiển vi điện tử quét (6060, JEOL, Nhật Bản), như thể hiện trong Hình 2e và 2f.
Một máy tạo hạt khô thử nghiệm do Đại học Birmingham phát triển đã được sử dụng để nén bột (Bindhumadhavan và cộng sự, 2005; Miguélez-Morań và cộng sự, 2008; Patel và cộng sự, 2010). Máy bao gồm hai con lăn bằng thép không gỉ có bán kính 100 mm và chiều rộng 46 mm, sử dụng phương pháp nạp liệu trọng lực. Một trong những phương pháp nạp liệu bao gồm việc nạp thủ công một lượng bột cố định ban đầu vào phễu có tiết diện hình chữ nhật, và phần bột thừa được san phẳng nhẹ nhàng.
Trong nghiên cứu hiện tại, khe hở con lăn tối thiểu (S) và tốc độ con lăn (u) được cố định lần lượt ở mức 1,0 mm và 1 vòng/phút. Góc θ được đo tại khe hở con lăn tối thiểu, và áp suất con lăn hướng tâm tương ứng (p) được đo bằng cảm biến áp suất áp điện (PCB 105C33, Techni-Measure, Studley, Vương quốc Anh). Cảm biến này được lắp đặt ở tâm của một con lăn để thu thập phân bố áp suất của các con lăn, nhằm nghiên cứu ảnh hưởng của bôi trơn khối và bôi trơn thành. Trong trường hợp bôi trơn thành, bề mặt của các con lăn kim loại được bôi trơn bằng huyền phù ethanol MgSt với nồng độ lần lượt là 0,25% và 1%.
Kích thước của các mảnh (ví dụ: chiều dài, độ dày và chiều rộng) được đo bằng thước cặp kỹ thuật số (Mitutoyo, Hampshire, Anh) để tính thể tích và do đó tính được khối lượng riêng của chúng. Năng lượng gãy của các mảnh được đo bằng máy thử cơ học vạn năng (Instron, High Wycombe, Anh) trong cấu hình uốn ba điểm. Dữ liệu lực-chuyển vị được tích hợp để xác định tổng công gãy. Năng lượng gãy được tính bằng tỷ số giữa công và diện tích bề mặt gãy.
Các mảnh được cắt thành từng đoạn có kích thước cụ thể (khoảng 22x22 mm) để giảm thiểu ảnh hưởng của sự khác biệt về hình dạng và kích thước. Sàng rung phân loại (Hình 3, Coeply, AR 401) với kích thước mắt lưới 630 μm được sử dụng, và tốc độ phân loại được đặt ở mức 200 vòng/phút. Cân vi tính được sử dụng để đo lưu lượng hạt theo thời gian.
Các hạt có kích thước được nén thành viên nén bằng máy thử nghiệm vạn năng (Z030, Zwick Roell, Đức) với khuôn thép không gỉ có đường kính lỗ trong là 13,0 mm (Specac, Anh). Tốc độ tạo viên là 0,5 mm/giây, tương đương với thành phần đơn trục hiệu dụng (tức là tốc độ ngang) của máy tạo hạt khô. Lượng hạt bột MCC và DCPD điền đầy trong khuôn lần lượt là 0,8 g và 1,1 g. Tương ứng, chiều cao bột ban đầu của MCC và DCPD dưới lực nén trước là 5 N lần lượt là 15,05 mm và 9,43 mm. Sau đó, nén biến dạng đơn trục được áp dụng theo tỷ lệ 0,66 và 0,53 để thu được viên nén có độ dày tương tự (ví dụ: 5 mm). Các hệ số nén được xác định từ mối quan hệ ứng suất-biến dạng trong quá trình nén đơn trục bằng cách sử dụng cùng phương pháp ghép đa biến do Patel và cộng sự (2010) đề xuất.
Ba kịch bản nén đơn trục cho bột nạp liệu đã được xem xét: (1) không bôi trơn; (2) bôi trơn bằng bột; (3) bôi trơn bằng thành trong khuôn. Sau khi viên thuốc được đẩy ra, kích thước (ví dụ: đường kính và độ dày) và trọng lượng của chúng được đo để tính khối lượng riêng. Sau đó, một thiết bị kiểm tra vạn năng được sử dụng để thực hiện các thử nghiệm nén xuyên tâm trên viên thuốc nhằm xác định độ bền kéo của chúng.
Hình 4 cho thấy ứng suất tiếp tuyến thành dưới dạng hàm của ứng suất pháp tuyến đối với bột nạp được trộn với các liều lượng MgSt khác nhau, trong đó độ dốc bằng với hệ số ma sát. Trong trường hợp bột không bôi trơn, độ dốc đối với DCPD và MCC lần lượt là ~0,5 và ~0,9; khi sử dụng 0,75% (w/w) MgSt để bôi trơn khối, độ dốc đối với DCPD giảm xuống ~0,1, trong khi độ dốc đối với MCC vẫn không bị ảnh hưởng. Tác động của liều lượng chất bôi trơn đến ma sát thành đã được nghiên cứu về góc ma sát thành (Фw) và góc ma sát hiệu dụng tương ứng (Фe), như thể hiện trong Hình 5. Фe của DCPD không bôi trơn chỉ cao hơn một chút so với MCC và không giảm khi tăng liều lượng MgSt, không giống như MCC.
Như thể hiện trong Hình 6, giá trị Фe và Фw phụ thuộc vào liều lượng MgSt trong các hạt có kích thước khác nhau. Chỉ có sự khác biệt nhỏ về giá trị Фe giữa các hạt (Hình 6) và bột (Hình 5). Ma sát thành của các hạt MCC không bôi trơn lớn hơn ma sát thành của các hạt bột, và việc bôi trơn làm giảm ma sát thành. Đối với DCPD, ảnh hưởng của MgSt lên ma sát thành của các hạt là không đáng kể.
Hình 4. Sự thay đổi của ứng suất cắt tường với ứng suất bình thường đối với (a)DCPD và (b) MCC, với các lượng MgSt khác nhau trong khối
Hình 5. Góc ma sát của MCC và DCPD theo hàm lượng MgSt.
Hình 6. Góc ma sát của hạt MCC và DCPD theo hàm lượng MgSt. Johanson (1965) đã phát triển một mô hình đơn giản hóa quá trình tạo hạt khô, mô hình này chia không gian giữa hai con lăn quay ngược chiều nhau thành các vùng riêng biệt: vùng trượt, vùng kẹp và vùng nhả. Vùng trượt là vùng bột đi vào các con lăn; bột trượt dọc theo bề mặt con lăn, tự sắp xếp lại trong vùng này và chỉ chịu áp lực con lăn tối thiểu. Vị trí mà vận tốc dòng chảy của bột bằng với tốc độ con lăn được xác định là ranh giới của vùng kẹp. Trong vùng này, bột được kéo đến khe hở nhỏ nhất và sau đó được nén thành các mảnh dưới áp suất tăng lên—quá trình làm đặc bột chủ yếu xảy ra ở vùng này. Sau khi đi qua khe hở nhỏ nhất, các mảnh đã được nén đi vào vùng nhả, tại đây diễn ra quá trình thu hồi đàn hồi của các mảnh.
Áp suất tối đa và góc kẹp của máy nghiền khô là hai thông số quan trọng quyết định hiệu suất của nó. Phân bố áp suất điển hình được đo trong nghiên cứu hiện tại được thể hiện trong Hình 7, với áp suất tối đa ~100 MPa và góc kẹp ~8°.
Bảng 2 trình bày tỷ lệ phần rắn và năng lượng gãy của các mảnh. Tỷ lệ phần rắn được sử dụng để so sánh độ chặt của các viên nén. Bôi trơn khối làm giảm đáng kể tỷ lệ phần rắn và năng lượng gãy của MCC, trong khi bôi trơn thành viên làm giảm tỷ lệ này ít hơn nhiều. Trong cùng điều kiện nén con lăn (tức là khe hở con lăn và tốc độ con lăn), tỷ lệ phần rắn của mảnh DCPD thấp hơn so với mảnh MCC, và cả bôi trơn thành viên và bôi trơn khối đều làm giảm tỷ lệ phần rắn của mảnh DCPD. Tuy nhiên, mảnh DCPD quá giòn nên không thể đo được năng lượng gãy của chúng.
Bảng 3 cho thấy thành phần rắn và độ bền kéo của viên nén làm từ bột và hạt thức ăn có và không có chất bôi trơn. Thành phần rắn của mỗi loại bột và các hạt tương ứng gần như không đổi, điều này phù hợp với quy trình thử nghiệm. Có thể thấy rằng trong quá trình bôi trơn, thành phần rắn của bột và hạt MCC không bị ảnh hưởng; tuy nhiên, thành phần rắn của hạt thấp hơn thành phần rắn của bột, điều này được cho là do mất độ xốp. Trong khi đó, độ bền kéo của viên nén giảm đáng kể khi tăng liều lượng MgSt. Ngược lại, thành phần rắn của DCPD không bị ảnh hưởng bởi chất bôi trơn, và các giá trị của bột và hạt là tương đương nhau; độ bền kéo tăng nhẹ khi bổ sung MgSt.
Hệ số ma sát thành của DCPD không bôi trơn cao hơn khoảng 5 lần so với MCC (xem Hình 5), lý do là vì cường độ cắt giao diện của vật liệu hữu cơ thấp hơn vật liệu vô cơ. Chất bôi trơn ranh giới cung cấp một lớp giao diện yếu, với hệ số ma sát thường là 0,1 (Bowden và Tabor, 1950)—giá trị này biểu thị giá trị tối thiểu thường đạt được. Giá trị này tương tự như giá trị đo được của MCC không bôi trơn; do đó, bôi trơn ranh giới không hiệu quả trong việc giảm ma sát cho MCC. Các polyme hữu cơ thường khó bôi trơn ranh giới vì chúng thường có cường độ cắt giao diện tương tự như chất bôi trơn ranh giới hữu cơ. Tuy nhiên, hệ số ma sát của DCPD không bôi trơn là 0,5; do đó, việc sử dụng MgSt có thể làm giảm hiệu quả hệ số ma sát của nó xuống mức tối thiểu quan sát được là 0,1. Rõ ràng, cần có liều lượng MgSt tối thiểu để tạo thành một lớp bề mặt đồng nhất và ổn định.
Hệ số ma sát thành của MCC không bôi trơn tăng lên sau khi tạo hạt, trong khi hệ số này của DCPD giảm (xem Hình 6). Điều này có thể là do kích thước hạt tăng lên và hình thái bề mặt thay đổi. Đối với các hạt được tạo ra từ bột thức ăn được bôi trơn khối, bôi trơn ranh giới chỉ có hiệu quả đối với MCC. Ma sát thành của các hạt DCPD thực tế không thay đổi sau khi thêm MgSt, điều này có thể là do ít nhất hai lý do. Thứ nhất, trong quá trình định cỡ, một số hạt DCPD (có kích thước hạt nhỏ là 8 μm) đã bị mất; do tỷ lệ diện tích bề mặt trên thể tích lớn của chúng, điều này dẫn đến mất MgSt hấp phụ không cân xứng. Thứ hai, ngay cả khi bề mặt của các hạt DCPD được bôi trơn tốt ban đầu, sự phân mảnh của các hạt tương đối giòn này sẽ để lộ các bề mặt bên trong không được bôi trơn (De Boer và cộng sự, 1978).
Góc ma sát bên trong hiệu dụng của hai loại bột không bôi trơn về cơ bản là giống nhau, mặc dù có sự khác biệt đáng kể về đặc tính ma sát thành của chúng (xem Hình 5). Tuy nhiên, các yếu tố khác như hình dạng hạt và phân bố kích thước hạt có thể quan trọng để giải thích quan sát này. Khi DCPD được bôi trơn khối, Фe không giảm. Điều này chỉ ra rằng sự phân mảnh hạt do cắt gây ra để lộ các bề mặt mới, không được bôi trơn, phù hợp với bản chất giòn của DCPD. Rõ ràng, cơ chế này không áp dụng cho MCC. Bôi trơn thành làm giảm nhẹ hệ số ma sát thành, điều này tất yếu giải thích cho sự giảm tương đối lớn của Фe—có hiệu ứng khuếch đại đáng kể từ các hạt riêng lẻ đến khối.
Trong trường hợp dữ liệu tế bào cắt, không thể so sánh trực tiếp giá trị tuyệt đối của áp suất cực đại và góc kẹp chỉ dựa trên các đặc tính ma sát tương đối. Các yếu tố khác, đặc biệt là độ nén, cần được xem xét. Các nghiên cứu trong tương lai sẽ bao gồm việc xác minh độ chính xác của các mô hình lý thuyết (ví dụ: Johanson, 1965) để dự đoán áp suất con lăn cực đại và góc kẹp dựa trên các đặc tính của bột cấp liệu. Tuy nhiên, các phép đo ma sát thành và ma sát bên trong có thể cung cấp một số giải thích định tính cho những thay đổi do bôi trơn gây ra.
Đối với MCC, việc bôi trơn các con lăn không ảnh hưởng đến góc kẹp (Hình 10) cũng như áp suất con lăn tối đa (Hình 9), điều này phù hợp với sự không nhạy cảm của ma sát với bôi trơn thành. Tuy nhiên, đối với bôi trơn khối, cả hai thông số đều giảm khi tăng liều lượng MgSt—điều này được phản ánh qua việc giảm mật độ và độ bền của vảy. Như đã đề cập trước đó, việc bôi trơn biên của MCC rất khó khăn. Tuy nhiên, bôi trơn khối làm giảm ma sát bên trong và cải thiện khả năng chảy tổng thể của bột, do đó làm giảm góc kẹp và áp suất tối đa.
Trong trường hợp DCPD, không giống như MCC, việc bôi trơn các con lăn làm giảm góc kẹp (Hình 10), áp suất tối đa (Hình 9) và mật độ vảy. Vì các giá trị góc kẹp và áp suất tối đa tương tự như DCPD với bôi trơn khối lượng lớn, một lời giải thích hợp lý là độ nhạy ma sát thành cao hơn với bôi trơn biên. Nghĩa là, bôi trơn khối lượng lớn một lần nữa cung cấp nguồn chất bôi trơn bên trong.
Theo đặc trưng của tham số Nc, tốc độ định cỡ của các mảnh dường như chỉ liên quan đến năng lượng gãy - đây là mối quan hệ được mong đợi hợp lý. Đối với MCC, dường như có mối tương quan chặt chẽ giữa mật độ mảnh và năng lượng gãy (xem Bảng 2), điều này cũng phù hợp với hành vi dự kiến. Không có đủ dữ liệu để mô tả các tác động thứ cấp của MgSt, có thể làm giảm độ bền bằng cách hoạt động như một lớp yếu giữa các hạt hoặc hoạt động như một chất kết dính. Gần như chắc chắn rằng độ bền thấp của các mảnh DCPD là do biến dạng đàn hồi tích tụ trong vùng giải phóng, ngăn cản sự hình thành liên kết giữa các hạt. Vì polyme hữu cơ biểu hiện biến dạng đàn hồi dẻo, nên biến dạng đó nhỏ hơn nhiều đối với MCC. So với các mảnh được hình thành từ MCC, độ phục hồi đàn hồi và góc kẹp nhỏ hơn của các mảnh DCPD sẽ là một yếu tố góp phần làm giảm mật độ của các mảnh DCPD.
Độ bền của viên nén DCPD thấp hơn nhiều so với viên nén MCC (xem Bảng 3 và Hình 13), tương tự như dữ liệu độ bền vảy được thể hiện bằng năng lượng gãy trong Bảng 2. Giá trị tương đối của biến dạng đàn hồi tích lũy một lần nữa có thể là yếu tố kiểm soát chính. Độ bền của viên nén DCPD không nhạy cảm với bôi trơn (xem Bảng 3, Hình 12 và 13a) có thể là do tính chất phân mảnh của các hạt bột DCPD, làm lộ ra các bề mặt mới và do đó ức chế tác dụng liên kết tiềm tàng của MgSt. Bôi trơn khối dẫn đến giảm độ bền của viên nén MCC (xem Bảng 3, Hình 12 và 13b), cho thấy MgSt hoạt động như một lớp ranh giới yếu giữa các hạt (Zuurman và cộng sự, 1999), do đó làm giảm độ bền liên kết (Bảng 4). Do đó, tác động của bôi trơn lên viên nén DCPD và viên nén MCC phù hợp với xu hướng quan sát được đối với vảy, như thể hiện trong Bảng 2.
Các nghiên cứu trong tương lai sẽ tập trung vào các nghiên cứu so sánh hỗn hợp nhị phân để phản ánh các công thức thực tế hơn. Tuy nhiên, từ góc độ ứng dụng thực tế, một số xu hướng chung trong nghiên cứu hiện tại có thể đáng xem xét. Thứ nhất, đối với MCC (một thành phần chính trong công thức), trong điều kiện nén nhất định, việc bổ sung chất bôi trơn sẽ làm giảm góc kẹp và áp lực lăn tối đa, dẫn đến giảm cường độ vảy và cải thiện hiệu quả định cỡ, nhưng lại làm giảm kích thước hạt. Thứ hai, cường độ của viên nén có thể cung cấp một chỉ số hữu ích để xếp hạng cường độ vảy và cũng phản ánh hiệu quả định cỡ vảy. Ví dụ, phương pháp này có thể được áp dụng để nghiên cứu tác động của chất bôi trơn.
Nghiên cứu các đặc tính của bột, quá trình nén, và các đặc tính của vảy, hạt định cỡ và viên nén giúp hiểu rõ ảnh hưởng của chất bôi trơn biên lên công thức. Nhìn chung, có thể diễn giải dữ liệu một cách mạch lạc và định tính, cung cấp một số hiểu biết về cơ chế và ý nghĩa thực tiễn. Cuối cùng, việc bôi trơn khối giúp ngăn ngừa sự bám dính trong quá trình nén nhưng lại làm giảm độ bền và thành phần rắn của viên nén MCC. Tuy nhiên, những tác động tiêu cực này không được quan sát thấy trong DCPD. Việc bôi trơn thành của cả hai loại bột đều giúp giảm thiểu sự suy giảm độ bền kéo của sản phẩm cuối cùng.
Im lặng. Bản dịch. Tạp chí Dược phẩm. 2022-04-14 06:00
